病例报告重症抗N甲基D天门

作者：黄琪韦兴马美刚廖宇晗孙兰凤杨坤玲吴原?

作者单位：广西医院神经内科

引用格式：黄琪,韦兴,马美刚,等.重症抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎合并全面性阵挛发作一例[J/CD].中国临床案例成果数据库,,02(01):E-E.DOI:10./cma.j.cmcr..e

摘要

病史摘要患者，女，17岁，因"胡言乱语、行为异常4d"入院。病程初期即出现意识障碍、舞蹈样动作及顽固性口-舌-面异常动作。初步考虑"自身免疫性脑炎"，予激素冲击治疗。过程中合并重症肺炎、脓胸、高热，期间出现癫痫持续状态，表现为全面性阵挛发作。既往史、个人史、家族史无特殊。

症状体征入院Glasgow评分3分。发作间期可见持续性眼偏斜、砸吧嘴及四肢远端舞蹈样动作。发作期上述异常运动消失，以四肢节律性抽动为主要表现。

诊断方法脑脊液常规、生化正常，抗NMDAR抗体（+）1∶32。头颅CT示颅内多发低密度灶。发作间期脑电图呈δ刷表现，发作期脑电图表现为δ刷变异型。盆腔CT未见异常。

治疗方法静脉推注0.2mg/kg咪达唑仑终止阵挛发作，并以0.2mg/kg/h静脉维持2d后逐渐减量。期间先后予血浆置换ml／次×4次?人免疫球蛋白G2g/kg×40kg，分4d?泼尼松35mg/d＋吗替麦考酚酯0.5g2次/d治疗原发病。

临床转归静注咪达唑仑后，患者四肢抽动逐渐消失，同时异常运动再次出现；同步脑电呈δ刷变异型?δ刷演变。住院3个月后患者意识逐渐恢复，出院后继续服用吗替麦考酚酯及口服抗癫痫药。停用抗癫痫药物随访3个月，无癫痫复发，mRS评分1分。

适合阅读人群神经内科；癫痫科

抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-Methyl-D-Aspartatereceptor，NMDAR）脑炎是一种常见的自身免疫性脑炎，由Dalmau等[1]于年首次报道。抗NMDAR脑炎以意识障碍、精神行为异常、痫性发作为核心临床表现，其中癫痫发生率70%~90%[2]，常见的发作类型包括局灶运动性发作、局灶性非运动性发作及局灶继发双侧强直阵挛性发作等。我们报道1例表现为全面性阵挛性发作的抗NMDAR脑炎，并通过比较发作间期-发作期δ刷演变规律，探讨潜在的致病机制，以提高神经科医生对该疾病的认识。

临床资料

01

一般资料

患者，女，17岁，因"胡言乱语、行为异常4d"于年10月3日入院。患者于年9月30日无明显诱因下逐渐出现答非所问、胡言乱语、大喊大叫、四肢胡乱扭动等表现，无恶心、呕吐，无抽搐，医院就诊。入院查胸部及颅脑CT未见异常，脑电图提示轻度不正常，考虑"精神障碍查因"，予氟哌啶醇及奥氮平片控制精神症状、利巴韦林抗病毒治疗后，患者症状无缓解，伴反复发热，最高体温38.3℃，遂转至我院。既往史、个人史、月经史、家族史无特殊。结合病史，我院初步诊断"自身免疫性脑炎"，予甲泼尼龙0.5g/d×3d?0.25g/d×3d冲击治疗，但患者不自主运动无明显缓解，表现为持续性眼偏斜、砸吧嘴及四肢远端舞蹈样动作，并出现重症肺炎、脓胸表现，伴高热，体温波动于39~40℃，予气管插管、呼吸机辅助呼吸。给予床旁脑电监测，期间记录全面性阵挛发作一次（发作期电-临床表现具体见"检查方法"）。

02

检查方法

入院体格检查：发育正常。深昏迷，Glasgow评分1-1-1分；双侧瞳孔等大、等圆，直径2.0mm，直接、间接对光反射消失。可见持续性眼双向斜视、咀嚼及四肢舞蹈样动作。双侧跖反射消失、巴氏征未引出。

辅助检查：血常规：白细胞12.83×/L，红细胞计数3.30×/L，血红蛋白g/L，淋巴细胞百分比0.，中性粒细胞百分比0.，嗜酸性粒细胞百分比0.。超敏C反应蛋白1.85mg/L。电解质：钾3.35mmol/L，磷0.85mmol/L。心肌酶：肌酸激酶U/L，肌酸激酶同工酶MB32.0U/L。尿妊娠试验（-）。余尿常规、肝肾功及肿瘤标志物无明显异常。腰椎穿刺：脑脊液无色透明，颅内压mmH2O（1mmH2O=0.kPa）；细胞计数8×/L；脑脊液葡萄糖5.28mmol/L，脑脊液氯.8mmol/L，脑脊液蛋白.2mg/L；隐球菌乳胶凝集试验（-）。脑脊液抗NMDAR抗体（CBA法）1∶32，血清抗NMDAR抗体（CBA法）1∶10。血清及脑脊液其他自身免疫性脑炎相关抗体（抗AMPA1、抗AMPA2、抗LGI1、抗GABAB、抗CASPR2）阴性。影像学检查：头颅CT示双侧额、颞、枕区多发片状、点状低密度灶（图1）；肺部CT示两侧胸腔积液并两肺下叶膨胀不全；盆腔CT未见异常。

▲图1急性期头颅CT(年12月29日)

长程脑电监测：发作间期患者呈昏迷状态，伴有持续性眼偏斜、砸吧嘴及舞蹈样动作，同步脑电示广泛性1Hz慢波节律伴beta活动，构成刷状结构（δ刷，图2A）。记录痫性发作1次，表现为上述不自主运动突然终止，被节律性四肢抽动取代，同步脑电呈广泛性1Hz慢波伴极高波幅棘节律簇样发放（δ刷变异型，图2B）。给予咪达唑仑0.2mg/kg静脉推注后，四肢抽动逐渐减弱、消失，患者再次出现砸吧嘴及舞蹈样动作，同步脑电呈δ刷变异型?δ刷演变（图2C、D）。

▲图2患者发作间期及发作期脑电图改变A：发作间期脑电图（同期患者呈持续性眼偏斜、砸吧嘴及舞蹈样动作）；B：发作间期脑电图（B图黑线处患者呈节律性四肢抽动）；C、D：咪达唑仑静推后5min(C)及30min(D)脑电图，同期患者呈砸吧嘴及舞蹈样动作。脑电图参数：高频滤波70Hz、低频滤波0.5Hz、灵敏度10μV/mm、走纸速度30mm/s

03

治疗方法

发作持续5min后予咪达唑仑0.2mg/kg静脉推注，后以0.2mg/kg/h静泵维持，2d后逐渐减量。在奥卡西平（早0.45g、晚0.3g）的基础上加用托吡酯45mg2次/d。在明确病因后，于年10月15日、17日、19日及21日共行4次血浆置换，于12月4~7日予人免疫球蛋白G（总量2g/kg×40kg，分4d）静脉滴注。序贯泼尼松35mg口服，联合吗替麦考酚酯0.5g2次/d。余治疗予抗感染、呼吸机辅助呼吸、胸腔闭式引流、维持内环境稳定及营养支持等。

04

结果及随访

患者于年2月2日出院，出院时神志模糊，睁眼次数增多，可简单遵嘱抓握，Glasgow评分2-T-6；不自主运动明显减少。嘱出院后继续泼尼松、吗替麦考酚酯及口服抗癫痫药治疗，泼尼松逐渐减停（每周减量5mg）。年4月30日门诊随访，Glasgow评分4-5-6，mRS评分1分，综合评估后停用口服抗癫痫药物。年8月26日电话随访无癫痫复发。

讨论

抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎中最主要的类型，多呈亚急性起病，临床中以精神行为异常、运动障碍、痫性发作为核心表现。我国一项单中心大样本队列研究指出，80.9％的抗NMDAR脑炎患者可出现痫性发作[3]；另有研究报道64％成人患者可合并癫痫持续状态[4]。经过规范的免疫调节治疗及抗癫痫治疗[5]，3个月内减停抗癫痫药物并不会提高抗NMDA受体脑炎相关癫痫的复发率[6]。脑电图在抗NMDAR脑炎诊治中起重要作用，其中88.6％的患者在疾病急性期伴随脑电图异常[7]。虽然痫性发作在抗NMDAR脑炎有较高的发生率，但基于长程脑电监测的发作期电-临床资料仍十分匮乏。Jun等[8]报道一例表现为非惊厥癫痫持续状态（non-convulsiveepilepticusstatus，NCSE）的女性患者，该患者在起病初期即出现抽搐，发作后意识无恢复，同步脑电示右顶区尖波节律。Nicholas等[9]报道1例患有畸胎瘤的女性患者，在精神异常1周后出现呼之不应，行脑电图提示广泛性中高波幅5~6Hz尖波节律，后行腰椎穿刺检查证实抗NMDAR抗体（＋）。类似的，Caroline等[10]报道1例因"焦虑、惊恐发作"就诊的女性，治疗过程中逐渐出现意识水平下降及不自主咀嚼动作，而同步脑电提示右侧半球1Hz尖波节律；静脉推注10mg地西泮及15mg磷苯妥英后，患者意识逐渐恢复伴脑电缓解。抗NMDAR脑炎相关运动性发作亦有报道：Margherita等[11]在1例6岁男性患儿中记录到一次局灶继发双侧强直阵挛性发作，但与常见的电起源方式不同，在抗NMDAR脑炎中并不存在明确的电募集表现。综上可知，痫性发作更常见于抗NMDAR脑炎初期，且多呈NCSE表现。与既往报道不同，本例发作见于脑炎的急性期，发作间期患者呈深昏迷、并合并严重感染及持续性高热，发作间期脑电图呈典型δ刷表现；此外，全面性阵挛发作为发作期核心表现，发作前电募集现象并不明显，给予咪达唑仑终止发作后脑电并不能恢复至正常。δ刷变异型（deltabrushvariance，DBV）是本例患者脑电图特征性改变，是一种与抗NMDAR脑炎密切相关的发作期脑电新模式[12]，是对δ刷形成机制的拓展及补充。δ刷是抗NMDAR脑炎中一种特殊的脑电图模式，由Schmitt等[13]在年第一次总结、报道。δ刷以1~3Hzδ节律叠加20~30Hzβ活动为主要表现，其中β活动呈簇样发放，多见于δ波的下降支。研究表明，30％抗NMDAR脑炎患者急性期合并有δ刷，但其病理生理意义仍存在争议。有学者认为，合并有δ刷的患者意识障碍时期明显增长，提示δ刷可能是潜在的NCSE图形。然而，另有证据表明δ刷对镇静药物不敏感，提示脑功能受损才是是产生δ刷的直接原因[14]。与δ刷不同，DBV存在频率更快、波幅更高的快活动，且受咪达唑仑影响，呈电-临床演变表现。国际抗癫痫联盟年《非惊厥癫痫持续状态EEG诊断标准》中提出：对于无癫痫性脑病的患者，静脉注射镇静药物后EEG及临床症状出现演变的，需考虑发作期EEG可能[15]。另外，美国电生理协会年《重症脑电判读标准》中也提出：伴随有棘节律的慢波活动，其致痫可能性明显提高[16]。这些证据均表明，DBV是一种特殊的发作期EEG模式，应注意识别及早期干预。δ刷和DBV关系密切。首先，两者均见于抗NMDAR脑炎；其次，在形态上，两者均呈δ节律及快波活动的复合体表现；再则，在一定的条件下，两者间可以相互转换。Jeannin等[14]在一项回顾性研究中指出，广泛性δ活动（Generalizedrhythmicdeltaactivity，GRAD）、极度β活动（Excessivebetaactivity，EBA）及δ刷是抗NMDAR脑炎最常见的三种EEG模式；其中，EBA及δ刷与皮质损伤关系密切，而皮质下结构受损则是GRAD的直接病因。在本例中，δ刷在持续高热后演变为DBV，伴随不自主运动向全面性阵挛发作转变；另一方面，咪达唑仑可有效缓解痫性发作，但对不自主运动疗效甚微。综上，我们推测δ刷及DBV均是抗NMDAR抗体作用下皮质及皮质下结构共同受损的结果，而两者的表型差异则与不同部位的损失程度相关[12]。研究表明，抗NMDAR脑炎可无明显的头颅MRI异常；少数患者仅有散在的皮质及皮质下点状FLAIR及T2高信号；亦有累积边缘系统、大脑白质及脑干的报道[5]。本例患者由于病情危重、持续予呼吸机辅助呼吸，在急性期未行颅内MRI检查。但发病第88天头颅CT可见双侧额、颞、枕区低密度灶，提示脑组织广泛受累。而该损害部位是否与患者特殊的癫痫发作形式有关仍无定论。下面对病例进行简单的总结。病例特点：本例患者为青年女性，急性起病，起病初期即出现意识障碍、舞蹈样动作及顽固性口-舌-面异常动作。根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的诊断标准[5]，可以确诊抗NMDAR脑炎。治疗期间出现重度感染、高热，同期记录全面性阵挛发作1次，同步EEG呈DBV表现。由于不自主运动在抗NMDAR脑炎急性期更为常见，DBV应进一步与肌电伪差相鉴别。鉴别要点包括：DBV呈全面性分布，而肌电伪差多见于额、颞区相关导联；DBV呈周期样发放，而肌电伪差出现多无规律；DBV对镇静药物敏感，而由不自主运动所致的肌电伪差多对镇静药无反应。咪达唑仑可有效终止DBV,DBV的出现和癫痫的远期预后仍需随访进一步观察。抗NMDAR脑炎在神经重症中较常见，痫性发作是其核心症状之一。我们介绍了1例以全面性阵挛发作为特征的抗NMDAR脑炎，并分析了DBV与δ刷的内在联系，以增进神经科医师对该疾病的认识。同时，由于抗NMDAR脑炎临床表型十分复杂，当患者出现临床症状转变时，应当及时行脑电图检查，防治漏诊及误诊。

(参考文献略)利益冲突声明　所有作者均声明本研究不存在利益冲突

专家点评

医院卢强

本文报道1例重症抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎。临床表现为精神症状，意识障碍，舞蹈样动作及顽固性口-舌-面异常动作。病程中出现阵挛发作持续状态，脑电图由发作间期δ刷转为广泛性1Hzδ慢波伴极高波幅棘节律簇样发放（δ刷变异型，DBV），予咪达唑仑静推后，癫痫发作消失，同步脑电由DBV演变为δ刷，表明DBV是一种特殊的发作期EEG模式，应注意识别及早期干预。经过规范的免疫治疗之后病情明显好转，癫痫发作控制，减停抗癫痫药物之后亦未复发，提示抗NMDAR脑炎急性期症状性癫痫发作无需长期口服抗癫痫药物。

医院邵晓秋

NMDAR脑炎大部分可伴随癫痫发作及脑电图异常，强直阵挛发作、局灶性发作和NCSE是常见的发作类型，全面性阵挛发作的报道较少，δ刷是相对特征性的EEG模式。本例为重症NMDAR患者，背景脑电图为δ刷，而出现阵挛发作时同步EEG为节律性δ活动上复合较高频率活动，随着静脉注射咪达唑仑动作停止，节律消失，作者称之为δ刷变异型并认为是一种发作期模式。以往文献报道多数是关于NMDAR脑炎发作间期特征，对于发作期的描述较少，此种模式尚未见报道。这种与阵挛发作伴随的EEG变化是否为一种发作期模式还有待于更多病例的观察，并且在记录脑电的同时增加肌电记录以排除动作和肌电伪差的可能。

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