危重症患者的睡眠状态和昼夜节律

危重症患者的睡眠状态和昼夜节律

重症行者翻译组陆晓旻翻译

概述

睡眠由两套主要的调节系统调节，分别是以24小时节律工作的生理节律系统（ProcessC）和确保获得充足睡眠的稳态自我调节系统（ProcessS）。对患有危重疾病的患者，这些调节机制均出现紊乱，其中原因包括使用改变睡眠节律的药物（比如，异丙酚），经历了ICU的环境（比如，工作流程），既往睡眠障碍的加重，和/或急性疾病的影响（比如，脓毒血症）。从而，患者可能发生谵妄、呼吸功能受损、免疫反应系统调节异常。目前在各ICU采用了一些改善睡眠的办法，分别有其不同的经验。现在已经开发了许多改善ICU睡眠和昼夜节律的治疗措施，其中包括噪音减少流程、音乐疗法、灯光治疗和不同的机械通气模式。但这些研究只有少数获得成功。

睡眠生理

睡眠过程中大脑仍然是活跃的。脑干、下丘脑、丘脑和前脑中一些中枢部分参与调节睡眠。上行网状激动系统（ARAS）的参与和下调对于睡眠-觉醒调节很重要，其中包括GABA能、组胺能、肾上腺素能和胆碱能系统等的核心部分的参与。总的来说，这些系统调控睡眠，使其进入快动眼睡眠时间（REM）和非快动眼睡眠时间（NREM），这些经典过程，在Rechtschaffen和Kales规范(RK规范)详细表述。非快动眼睡眠时间被进一步分成三个睡眠阶段：N1、N2和N3。N3被称为慢波睡眠（SWS）。正常睡眠包括每次90-min的睡眠循环。

昼夜节律指各种生理过程一天中的自身变化。对于人类而言，昼夜节律包括许多由下丘脑视交叉上核（SCN）调控下的个体和组织特异性生物钟。人类最显著的昼夜节律是睡眠-觉醒循环[2]。SCN直接通过调控多种神经传导系统控制或调节睡眠，其中包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和松果体释放的褪黑素[2]。目前研究表明，人类外周组织中的昼夜节律生物钟基因包括Period（Per-1-3），Cryptochrome（Cry-1和Cry-2），Clock和Bmal1，这些基因与主生物钟步频相协调。被称为“时间守护者”的外部因素，如光暗周期，通过同步不同的振荡相位与内部时钟相互作用。昼夜节律持续大约24小时，通过对于褪黑素、皮质醇激素和温度的时间生物分析来评估。

在ICU时睡眠的改变

正常睡眠构成因人而异。健康成年人的正常睡眠阶段可能包括：2-5%N1，45-55%N2，3-15%N3或SWS，以及20-25%REM。正常情况下，10-20min之内由觉醒转换为睡眠状态，第一阶段的典型的REM在90-min内发生。虽然，ICU患者24小时的总睡眠时间与非住院患者差不多，但睡眠结构差别显著。一半危重症患者，白天的睡眠形式是N1和N2，并且，这是这些患者所有睡眠阶段中的主要睡眠形式。由于在ICU内，频繁的唤醒使得睡眠时段片段化，SWS和REM睡眠持续时间和频率均减少。当患者转出ICU到普通病房后，在ICU治疗期间引起的睡眠改变，大都会得到改善并恢复正常，也有一些患者的这种功能障碍可能将持续一段时间不能完全恢复。Wilcox等人最近的一项关于由ICU转出至普通病房7天内睡眠质量的研究表明，约有2/3（61%）的患者遗留有持续的睡眠障碍，患者只有很少或根本没有SWS和/或REM睡眠，且不受外界因素而改变（比如，测量生命体征的频率或房间内床位的数量）。

危重症患者发生昼夜节律紊乱的原因可能与ICU的环境中缺乏有效的计时器有关。并且，全身炎症反应也可能通过影响时间生物学标记物而使昼夜节律出现紊乱。最近Haimovich等人开展了一项研究，给予自愿者静脉注射内毒素，显著改变外周血白细胞中生物钟相关基因的表达，结果表明，炎症反应使得中枢和外周生物钟相关基因表达出现异常。Mundigler等人对一家ICU中17位脓毒血症的患者、7位非脓毒血症的患者和21位作为对照的其他患者进行了研究。尿6-硫酸氧褪黑素（6-SMT）的监测表明，脓毒血症患者不存在白天褪黑素水平的降低，从而说明昼夜节律的缺乏。最近，Li等人比较了脓毒症和非脓毒症ICU患者（n=22）的褪黑激素、肿瘤坏死因子（TNF）-a、白介素（IL）-6的血浆蛋白水平，以及Cry-1和Per-2的mRNA水平[7]。结果显示，脓毒症患者与非脓毒症患者相比，褪黑激素的分泌昼夜节律发生改变，Cry-1和Per-2的表达减少，TNF-a和IL–6的表达增加。并且，外周的节律相关基因被抑制，且不受褪黑激素分泌节律的影响，从而得出结论，至少在脓毒症的急性阶段，中枢与外周组织特异性生物钟相关基因分别发挥作用。

ICU中睡眠障碍的机制和生理后果

光暗周期

光的度量单位是勒克斯。早春时节的晴天，光亮的水平介于～勒克斯之间。据说在ICU病房里，白天的光亮水平介于30-勒克斯；夜间的光亮水平介于2.4～勒克斯之间；实施临床操作时（比如，中心置管插入），使用的灯光达勒克斯，它当然可以引起患者睡眠的昼夜节律紊乱。调节所暴露的光线强度所做的多项研究显示，可能可以通过调节睡眠质量，从而控制ICU内谵妄的发生。例如，正常情况下，黑暗促进松果体分泌褪黑激素，但夜间光线暴露可以使得褪黑激素的分泌减少，从而导致睡眠紊乱；入ICU第一个48小时内严重脓毒血症患者(n=7)的昼夜节律紊乱通过尿6-SMT分泌水平得以反应[。在动物模型研究中，因持续光暴露导致睡眠昼夜节律紊乱，SCN中的Per-2表达减少，并出现谵妄（比如，执行功能障碍和记忆力减退）。这些临床表现可以通过给予nobiletin（一种已知的Per-2增强子）逆转。据报道，创伤性脑损伤、创伤和内科病人，均存在昼间干扰；昼间干扰与很多不良后果可能相关（比如使用镇静剂，突发谵妄或延长住院时间），但目前尚未被完全证实。

ICU中的噪音

研究表明，噪音是ICU睡眠紊乱的最重要影响因素。最常见的干扰性声音来源包括工作人员的对话声、警报声和护理干预时的声音。根据WHO的规定，声音水平不应超过30dBA。ICU内声音水平的多项研究表明，噪音的平均频率达到53-59dBA，峰值为67-86dBA[。白天和夜间时ICU内的噪音水平差不多。ICU噪音导致患者缺乏REM睡眠时间。

感觉运动体验

镇静状态

不同于具有生理功能的自然睡眠，镇静状态经常出现非典型脑电图，这种波形在正常睡眠中不经常出现。苯二氮卓类和异丙酚，均为GABA激动剂，它们常在危重病患者的救治中用作镇静剂，其中，异丙酚是目前指南推荐为一线用药。给予苯二氮卓类药物后会缩短睡眠潜伏期，并且对睡眠结构也产生有害的影响，缩短SWS和REM睡眠时间。异丙酚也是SWS的抑制剂，大剂量异丙酚可以导致脑电图（EEG）异常。阿片类，在危重患者的镇静中通常被用作为联合用药，它通过与丘脑觉醒通路上的m受体结合发挥作用，而此通路是REM产生的关键通路。阿片类剂量依赖性的抑制SWS和REM。一项关于内科ICU中机械通气患者静脉使用镇静和麻醉药物的观察性研究发现，睡眠时间显著紊乱，缺乏正常的睡眠EEG。在此项研究中，虽然保留了睡眠节律，但患者的分泌的尿6-SMT出现延迟，提示睡眠节律失控。

右美托咪定是被推荐应用于ICU镇静的最常用药物之一。它是a2-受体高选择性激动剂，有剂量依赖性的镇静、抗焦虑和辅助麻醉作用。右美托咪定与其他GABA激动剂相比，可以产生更接近生理状态的自然睡眠。在两项小型试验性研究中，一项研究显示右美托咪定改善夜间睡眠效率和睡眠时间，另一项研究提示右美托咪定改善睡眠效率和第二阶段睡眠，并改变睡眠模式，呈现为夜间睡眠（超过总睡眠时间75%）。最近一项研究发现，夜间使用低剂量右美托咪定减少ICU谵妄发生率，但对睡眠质量没有影响，和既往报道不同。仍有很多关于ICU内睡眠节律和镇静相互关系的问题有待于研究。目前