看免疫疗法如何攻破脑癌中的胶质母细胞瘤的

脑部肿瘤是指生长在颅腔的新生物，又称颅内肿瘤、脑癌，可起源于脑、脑膜、神经、血管及脑附件，或由身体的其他组织或脏器转移侵入颅内而形成，大都可产生头痛、颅内高压及局灶性症状。脑瘤的发生率约为1.9～5.4人/（年·10万人），占全身各种肿瘤的1%～3%。

脑部肿瘤是指生长在颅腔的新生物，又称颅内肿瘤、脑癌，可起源于脑、脑膜、神经、血管及脑附件，或由身体的其他组织或脏器转移侵入颅内而形成，大都可产生头痛、颅内高压及局灶性症状。脑瘤的发生率约为1.9～5.4人/（年·10万人），占全身各种肿瘤的1%～3%。

日前，国内外对颅内肿瘤的治疗多采用手术，化疗、放疗、X刀、γ刀等，但大多难以治愈，恶性肿瘤病程短，发展快，根据恶性程度高低手术切除的多少或放化疗的敏感度，复发有早有晚，生长在脑干、丘脑等重要部位的肿瘤难以手术或不能手术，X刀，放射等治疗后的肿瘤可有缩小或短时间内控制增长以后瘤体不再生长、再复发，良性肿瘤病程较长，生长缓慢，手术完全切除的不易复发，但生长在脑干等重要部位的脑瘤手术只能部分或大部分切除，手术后瘤体还会再复发、再生长、颅内恶性肿瘤手术后放、化疗平均存活率不足一年，偏良性的胶质瘤，垂体瘤、颅咽管瘤、胆脂瘤等颅内良性肿瘤手术不易切除干净，γ刀、X刀、放射治疗并不可能彻底杀死肿瘤，因此大部分患者手术后仍然会再复发。

1

作为最常见的恶性脑肿瘤，脑胶质瘤恶性程度高、生长快、病程短、术后易复发且高致残，被认为是神经外科治疗中最棘手的难治性肿瘤之一。近年来，脑胶质瘤的发病率以每年1%~2%的速度递增，多见于十几岁的青少年和40岁以上人群。

其中，胶质母细胞瘤(GBM)是脑胶质瘤中恶性程度最高的，占所有胶质瘤的一半和所有原发性脑肿瘤的15%。即便手术切除很干净，到肿瘤复发时间的平均时间仅为6.9个月，中位生存期仅为14.6个月，5年生存率只有4.7%，尚不及肺癌5年生存率的1/3，预后极差。

近30年来胶质母细胞瘤患者的临床结果几乎没有改善，采用标准疗法(手术后进行化学疗法(替莫唑胺)，放疗辅助治疗)，平均总生存期也仅为14.7至16.6个月。

对于这种肿瘤，目前没有任何治愈方法，治疗很困难，一是因为胶质母细胞瘤会将触角伸入大脑，而不是形成医生可以瞄准和移除的固体肿块。所以想将它们完全清除是不可能的。二是因为大脑有一个保护层叫做血脑屏障，因此绝大部分的抗癌药都无法到达脑瘤的部位。临床迫切需要新的治疗方式。让我们一起来看下全球范围内有哪些新型细胞免疫疗法给癌友们带来新的希望。

2

《Nature》期刊发表了一篇题为“AhomingsystemtargetstherapeuticTcellstobraincancer”的文章，揭示了由贝勒医学院的科学家们领导的一个多机构国际研究团队完成的一项最新解决策略：改造T细胞，使其能够通过血脑屏障，并浸润脑部肿瘤组织，最终有效对抗癌细胞。

对于胶质母细胞瘤而言，免疫疗法面临着一个特殊挑战——血脑屏障会阻拦T细胞进入大脑，以免发生可能危及生命的脑部炎症。这一“保护措施”在正常情况下是有益的，但是它会阻止T细胞到达胶质母细胞瘤处，从而让免疫疗法无“用武之地”。

脑炎的发生源于本该排除在脑外的T细胞通过了血脑屏障的阻拦。这一过程是一个复杂而协同的迁移过程，需要在血液中循环的活跃T细胞附着于血管内皮细胞上。这一附着依赖于T细胞表面的配体分子和内皮细胞上的ALCAM、ICAM-1和VCAM-1等细胞黏附分子的结合。

这些细胞黏附分子在脑组织中的表达高于正常水平。ALCAM与T细胞配体CD6的结合会阻断T细胞通过血管的进程，允许ICAM-1和VCAM-1随后结合。一旦T细胞通过与细胞黏附分子结合达到“临界阈值”，T细胞就能够在内皮细胞之间迁移，从而离开血管进入大脑。

然而，在胶质母细胞瘤中，脑血管系统会发生改变——过度表达ALCAM，ICAM-1和VCAM-17表达很少或者不表达。这一“逃逸”改变可能是为了帮助肿瘤逃避T细胞的识别和抓捕。

科学家们推测，如果我们能够增加胶质母细胞瘤患者的T细胞和内皮细胞之间的粘附，类似于脑炎进程，那么就有可能让T细胞进入大脑。

3

医院的首席研究员HebaSamaha及其团队推断，通过改造T细胞，使其能够更牢固地与ALCAM结合，从而增强T细胞在内皮中的锚定作用，最终克服血脑屏障的“僵局”。

为了验证猜想，研究团队试图改造T细胞，给予它们必要的“分子钥匙”，以便克服肿瘤的逃逸机制，从而达到对抗肿瘤的效果。

他们对T细胞上的CD6配体进行改造——合成了“归巢CD6”（homing-systemCD6，HS–CD6），促使单个配体之间能够相互作用，从而产生多分子蛋白。

研究人员使用逆转录病毒将合成的配体引入T细胞，他们发现，T细胞表面的HS–CD6会增强T细胞与表达ALCAM的内皮细胞之间的黏附，从而促进迁移的发生。

具体而言，与ALCAM结合后，HS–CD6会激活T细胞上的SLP-76蛋白，后者会促使LFA-1蛋白移动到细胞表面，并与内皮细胞上的少量ICAM-1分子结合，进一步增强T细胞与内皮细胞之间的结合。这些分子变化会激活FAK（一种调控T细胞肌动蛋白网络的蛋白），促使T细胞能够挤进内皮细胞之间，穿过血脑屏障。　

“重新设计的CD6分子类似于一个‘归巢系统’，它会增强内皮上的T细胞与ALCAM结合，增强T细胞对与癌症相关的血管中ICAM1水平降低的敏感性。因此，T细胞-癌症内皮细胞相互作用介导了循环T细胞的捕获，使其能够穿过内皮，从而有效地浸润脑瘤。”NabilAhmed解释道。

4

如何确保进入大脑的T细胞能够靶向肿瘤组织？为此，研究人员给T细胞安装了“小车”——嵌合抗原受体（CAR），负责引导T细胞对抗特定癌细胞。

首先，他们将这一抗原受体被设计成能够与人类表皮生长因子受体2（HER2，胶质母细胞瘤细胞产生的抗原）结合；随后，他们以携带人胶质母细胞瘤的小鼠问为模型，将改造的T细胞（携带HS–CD6+CAR）注入小鼠大脑中，并监测小鼠的生存情况。

结果让人兴奋：在所有接受治疗的小鼠中，这一组合策略可以显著减少肿瘤体积。同时表达HS–CD6和HER2特异性抗原受体的T细胞能够浸润胶质母细胞瘤，最终多数小鼠的病情得到明显缓解，且长期存活。

5

为了提高CART细胞的有效性，波士顿-医院(MGH)研究人员决定靶向第二种抗原，EGFR的天然存在或“野生型”。但由于EGFR存在于体内许多细胞中，因此靶向蛋白质的药物会引起严重的副作用。为了克服这种毒性问题，Maus及其同事制作了一种CART细胞，可以将其输送到大脑底部的脑脊液中。当它进入大脑时，CART然后分泌第二种类型的免疫疗法，称为双特异性T细胞接合者，或“BiTE”。BiTE是将细胞杀伤T细胞导向特定靶标的抗体，有点类似于所谓的“智能炸弹”上的归巢机制。

虽然它们比基于抗体的药物小，但如果静脉注射，BiTE仍然太大而无法穿过血脑屏障，因此他们制作的BiTE分泌CART构建体“通过靶向第二抗原可以产生局部肿瘤效应，那是一种克服这种肿瘤异质性并且能够同时靶向两种物质的方法。但是因为它是在血脑屏障的另一侧产生的，并且数量很少，所以它不会对其他器官造成毒性，“Maus，MGH癌症中心细胞免疫治疗主任说。

当他们在人胶质母细胞瘤模型中进行测试时，他们发现改良的BiTE分泌型CARTs消除了约80%的肿瘤。

在一期临床试验中，25名已完成手术等常规治疗的多形性胶质母细胞瘤患者接受了这种免疫疗法作为辅助治疗。结果显示，这些患者平均存活期提高至21个月，较目前该类型脑癌患者平均存活期有提升，而且该疗法对于患者是安全的。研究人员表示将进一步改善该疗法。

恶性脑瘤，尤其是胶质母细胞瘤虽然是最常见的恶性肿瘤，5年相对存活率仅有6.8%，但相信在不久的将来定会涌现出越来越多的治疗新技术和新型药物针对难治性、转移性脑瘤，而且本文中提到的各类新的研究也不会止步于此，我们共同期待未来越来越多意想不到的临床研究成果！