单核细胞增多性李斯特菌脑干脑炎

单核细胞增多性李斯特菌脑干脑炎是由单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes，LM)引起的一种颅内感染，李斯特菌是一种条件致病菌[1]，有高度嗜神经性[1,2]，易侵害免疫抑制的个体[1]和体质较弱的个体，但表现为脑干脑炎的患者经常为无易感因素的年轻人[3]。

单核细胞增多性李斯特菌（LM）是革兰阳性无芽孢兼性厌氧短杆菌，一般无荚膜，有鞭毛[6]，生存力顽强，具有耐冷性、耐热性、耐酸性、耐碱性、耐盐性，是一种人畜共患病原菌，由其引起的疾病称李斯特菌病（Listerosis），人类主要通过进食被污染食品或密切接触而感染。LM可侵害多种机体组织，如神经系统、眼、皮肤、关节、肝脏、脾脏、胃肠等[6,7]，但其有高度嗜神经性，故常引起中枢神经系统感染。有研究[6]表明，LM侵入中枢神经系统的机制主要有3种；1.血液中的细菌直接侵入血-脑屏障或血-脑脊液屏障的内皮细胞；2.外周血被感染后，LM寄生于单核细胞内，当该细胞循血液循环行至中枢神经系统并紧贴中枢神经系统血管时，通过细胞间直接传递的方式，LM由巨噬细胞进入内皮细胞；3.当咀嚼食物时LM进入口腔粘膜组织，组织巨噬细胞或血单核细胞被募集至感染处并吞噬LM，然后通过细胞-细胞间传递的方式，LM顺利侵入颅神经，继而以经神经轴突逆行传递的方式，最终进入中枢神经系统，并在脑实质内继续以细胞间传递的方式传播。

单核细胞增多性李斯特菌（LM）侵入中枢神经系统可表现为脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、脑脓肿、脊髓疾病5种形式[7]。LM脑膜炎在中枢神经系统LM感染中最多见，典型临床表现有发热（体温大于38℃）、头痛、恶心，部分患者有颈强，少数患者有神经功能缺损。LM脑炎少见，其主要是局部大脑皮层早期受累的表现形式，故临床上主要以意识改变或认知功能缺损为主。LM脑脓肿的病灶通常位于丘脑、脑桥、延髓等深部脑组织，临床表现主要是发热，其次是感觉异常及头痛，可不伴有脑膜炎的症状。LM引起的脊髓病目前仅见于个案报道[7]。LM脑干脑炎（brainstemencephalitis/rhombencephalitis，LE）是LM脑炎的一种特殊表现形式[8]，LM脑干脑炎最初称为LM菱脑炎（rhombencephalitis），虽然严格意义上说，菱脑与脑干的概念不同，但由于二者的发病情况相似，故学者们将LM脑干脑炎作为LM菱脑炎的同义替换，指病灶主要位于脑干、小脑，可伴或不伴有其他部位的病灶[8-11]。国外文献报道，LE占所有中枢神经系统LM感染的5-10%[10,12]，主要见于健康、非免疫抑制状态的中年人，无明显性别差异[4,10]。

LE的典型临床表现[4,5]有2个时期，前驱期表现为发热、头痛、恶心、呕吐等非特异性症状，前驱期症状持续数天（0-16天，平均4天）后即表现为突然出现的进展性不对称性颅神经功能缺损、小脑体征、偏瘫或偏身感觉异常等长束征，伴或不伴脑膜炎体征。受损的颅神经主要有面神经、三叉神经、舌咽神经、迷走神经、展神经，而动眼神经、舌下神经、听神经、滑车神经、副神经、嗅神经及视神经相对少见[4,10,13]。LM脑干脑炎的脑脊液常规多无明显异常，脑脊液细胞水平明显低于其他细菌性脑膜炎，平均为/mm3，而LM脑膜炎平均为/mm3；脑脊液糖水平几乎在正常范围内，平均为75mg/dL,这一点与LM脑膜炎很相似，其他细菌性脑膜炎的脑脊液糖水平则明显降低；脑脊液蛋白水平明显低于LM脑膜炎及其他细菌性脑膜炎，平均为85mg/dL；类似于LM脑膜炎，LE脑脊液多核细胞不占优势，这与其他细菌性脑膜炎的脑脊液细胞分类中以多核细胞为主相反[4]。有文献[14]报道，在无穿刺及中枢神经系统出血的情况下，若脑脊液中出现红细胞伴脑脊液乳酸水平升高，则高度提示LE。

LE早期，颅脑CT可无明显异常[15]，当出现神经系统症状时，颅脑MRI可较CT更早发现病灶[16]，病灶多位于脑干（延髓、脑桥、中脑），但亦可位于小脑及大脑半球[10,11]，表现为T1序列低信号[17]，T2及Flair序列片状高信号，常混杂点状低信号，有团块样效应（masseffect），脑干肿胀，钆造影剂增强后，脑干病灶中有多发小脓肿，周边环状强化[9,11,18-20]，DWI序列高信号，对应ADC序列低信号[21,22]。值得注意的是，LE的影像学表现无特异性，可被误诊为脑梗死[23]或病毒性脑炎[20,24]，表现为脑干脑炎的病灶（尤其是在四脑室附近的），要想到LE的可能性[15-17]。

LE的诊断[4]需满足以下3个条件：1.在脑脊液、脑组织或血液中培养到LM，若无以上任意一个阳性结果，则需有很可能为LM感染的证据，如在脑组织中出现革兰阳性杆菌和/或血清学滴度的改变；2.急性脑干感染的临床或病理学证据；3.无表明最初感染病灶很可能在大脑皮层（这表明其为弥散性脑炎或局部脑脓肿）而不是脑干的临床、神经病学、影像学或病理学证据。有阳性培养结果的为确诊的LE，仅有革兰染色阳性结果或血清学研究结果的为很可能的LE[4]。然而，尽管多次重复培养，血和脑脊液的阳性率分别只有61%和41%[4]。有实验[25]表明，下一代测序技术（next-generationsequencing,NGS）可快速、精确地对LE做出分子诊断，故NGS有望成为早期诊断LE的“金标准”。

单核细胞增多性李斯特菌对青霉素类抗生素敏感，对头孢菌素类抗生素耐药[5]。虽然体外试验表明，利奈唑胺、达托霉素、替加环素、氟喹诺酮类抗生素对李斯特菌有效，但临床经验不足，故尚不作为李斯特菌感染的推荐用药，然而，有文献报道，使用利奈唑胺亦可取得良好效果，此外，万古霉素在体外试验中似乎对李斯特菌也有效，且有脑室内注射万古霉素成功治疗LM脑膜炎的报道，但万古霉素仍不作为首选用药。氨苄青霉素与庆大霉素联用治疗LE能取得最好的效果[5]，此外，也有研究[4]表明，复方新诺明也是治疗李斯特菌感染的不二选择，利奈唑胺联合地塞米松亦可取得良好效果[26]。在治疗过程中，脑脊液细胞数及蛋白水平下降提示疾病好转，在患者退热后，仍应维持原治疗方案4周[5]，也有研究[26,27]指出，氨苄青霉素或青霉素G与氨基糖苷类抗生素联合应用至少6周。

LM脑干脑炎死亡率高，预后差，尤其是出现脑积水或延误治疗的时候[3,28,29]，存活者多有后遗症[4,15]。国外文献报道，LE死亡率为32.2%-%[10,15,26,30]，而早期合理的抗生素治疗及对症支持治疗可使死亡率下降至近30%[15,28,31]。故一旦怀疑LE，应经验性予以氨苄青霉素或碳青霉烯类抗生素进行治疗，而不应等培养结果回报后再行治疗。

图1颅脑MRI示脑桥片状长T1（a）、长T2（b）信号，FLAIR序列（c）高信号。

图2颅脑MRI(FLAIR序列)示脑干（a、b）、左侧丘脑（c）异常信号影，左侧脑干膨大。

图3颅脑MRI增强扫描可见脑干（a、c）、丘脑（b）病灶呈点条状轻度强化。

图4颅脑MRI示脑桥（a）、中脑（b）病灶较前减少，左侧脑干膨大（b），左侧侧脑室旁见斑片状病灶（c）。

图5颅脑MRI增强扫描示中脑左侧（a、c）、丘脑（b）病灶呈结节样明显强化

图6颅脑MRI平扫+弥散：脑干可见多发斑点片状及小斑片状长T2（c、d）信号影，FLAIR序列（a、b）大部分呈高信号影，部分呈低信号影，DWI（e、f）示脑干右背侧可见弥散受限高信号影。

图7颅脑MRI示脑干背侧（a、b）、右侧丘脑（c）、双侧大脑半球（d）可见多发异常信号影。

参考文献

[1]BajkóZ,B?la?aR,MaierS,etal.ListeriamonocytogenesMeningoencephalitisMimickingStrokeinaPatientwithChronicLymphocyticLeukemia[J].NeurolTher,,2(1-2):63-70.DOI:10.7/s---y.

[2]林志坚,张海鸥,陈淮菁,等.产单核细胞李斯特菌脑干脑炎一例[J].中华神经科杂志,,41(11):.DOI:10./j.issn:6-..11..CHINESEJOURNALOFNEUROLOGY,,41(11):.DOI:10./j.issn:6-..11..

[3]ArslanF,MeynetE,SunbulM,etal.Theclinicalfeatures,diagnosis,treatment,andprognosisofneuroinvasivelisteriosis:amultinationalstudy[J].EurJClinMicrobiolInfectDis,,34(6):-.DOI:10.7/s96---5.

[4]ArmstrongRW,FungPC.Brainstemencephalitis(rhombencephalitis)duetoListeriamonocytogenes:casereportandreview[J].ClinInfectDis,,16(5):-.

[5]UldryPA,KuntzerT,BogousslavskyJ,etal.Earlysymptomsandout