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翻译：吕敏编辑：孙雁鸣
摘要：虽然单疱脑炎是一种众所周知的疾病，但在住院期间发生的单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)的诊断会比较困难。本文的目的是提醒临床医生注意由院内发生的HSE引起的诊断陷阱。
病例报告：一名87岁男性因重症肌无力加重出现呼吸衰竭而住进重症监护室(ICU)。经过糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗后，他的临床状况有所改善，可以脱离机械通气。入院一月后，当患者仍在ICU住院时，出现了发热和神志不清的症状。在混杂因素的背景下，在癫痫持续状态发生之前没有人怀疑HSE，从而导致了明显的诊断延误。经脑脊液PCR分析确诊。血清学检测证实以往的单纯疱疹病毒感染重新激活。患者在神志不清发病一周后死亡。
即使是在ICU住院的患者，如果新近出现与发热相关的神经系统症状，医院“获得性”HSE。由于既往疾病导致的非特异性症状使诊断变得更加困难，导致这些重症患者的预后更加严重。
引言：
急性病毒性脑炎可由多种病毒引起，尤其是疱疹病毒（单纯疱疹病毒1、2、6、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒等）。虽然单纯疱疹病毒性脑炎(HSE)是一种相对罕见的疾病，但却是急性脑炎的主要原因。由于脑脊液（CSF）中聚合酶链反应（PCR）的早期诊断和阿昔洛韦治疗，死亡率有所下降，但常会遗留有神经系统后遗症。然而，免疫功能低下患者的预后较差。单纯疱疹病毒（HSV）在这些患者中毒力加剧的机制仍不明确，但HSE尚未被认为是一种机会性感染。我们报告一例经过三周糖皮质激素和免疫抑制治疗的ICU“获得性”HSE病例。
病例报告：
8月15日，一位87岁男性因重症肌无力(吞咽障碍和发声困难，Osserman肌无力评分为61分)加重而住进神经科病房。既往病史包括自年起的重症肌无力(抗乙酰胆碱受体抗体阳性)、房颤、五个月前无后遗症的心源性左大脑中动脉梗死、巨细胞动脉炎、以及被认为已治愈的前列腺腺癌。尽管有诸多病史，但患者以前在家是可自主活动的，既没有出现局灶性神经缺陷，也没有出现认知障碍。他没有发烧。他的常规治疗包括吡啶斯的明、阿哌沙班和泼尼松龙(10mg/d)。8月19日，因急性呼吸衰竭需行气管插管机械通气，转入ICU。胸部CT扫描示两肺底实质性炎症，伴有双侧胸腔积液，支持合并双侧吸入性肺炎的诊断。由于静脉注射（IV）多价免疫球蛋白后临床症状没有改善，遂予以硫唑嘌呤和甲泼尼龙0.75mg/kg/d的二线治疗。9月8日行气管切开术，9月10日行机械通气。至此，急性呼吸衰竭已经持续了22天。
9月16日，虽然临床状况有所改善(12日最佳Osserman肌无力评分50分)，但患者出现了意识改变。17日，因直肠出血停用阿哌沙班。18日，他出现发热(38.5℃)、肺泡实变，遂给予抗生素治疗(哌拉西林-他唑巴坦)。20日，在出现神志不清的第4天，他出现了始于右半面部的局灶性继发性全身强直-阵挛性发作，后演变为癫痫持续状态。予以丙戊酸钠15mg/kg静脉注射一线治疗，然后用丙泊酚和咪达唑仑。凌晨3点的头颅CT无明显变化，但早上6点30分记录的脑电图(EEG)显示右半球癫痫持续状态，对侧为左后脑卒中后遗症(图1A)。
9月20日晚9点的MRI示以左半球为主的双侧岛叶、额叶和颞叶高信号（图2），并立即给予阿昔洛韦(15mg/kg，每8h一次)治疗。晚上10点第二次EEG明显加重，出现以左侧额颞电极为主的高振幅周期性复合波(图1B)。因此，EEG强烈支持HSE的诊断。阿哌沙班试验阴性后进行腰穿，示：白细胞个/ml，红细胞个/ml，蛋白质mg/dl，葡萄糖2.63mmol/l。
9月21日脑脊液HSV-2PCR阳性确诊为HSE(HSV-1和VZVPCR阴性)。血清学检测结果支持病毒重新激活的设想：HSV1和HSV2的IgM阴性和IgG阳性。血清中抗NMDA受体抗体、抗Yo、抗Hu、抗Ri、anti-amphiphysine、抗Ma2、抗CV2均为阴性（9月18日）。尽管进行了治疗，但患者的临床状况并没有改善。在21日，行第三次脑电检查，显示为典型的双半球癫痫波，表现为宽大，周期性的，区域性活动的亚Delta波（图1-C）。最终，患者出现神志不清1周后死亡。
讨论：
本病例研究说明了在ICU背景下进行HSE诊断所存在的缺陷。我们的患者发生HSE是在因与重症肌无力相关的急性呼吸衰竭住院一月后。入院时HSE不太可能已经出现，因为患者没有发热或神志不清的迹象。由于HSE早期症状的非特异性，类似于ICU细菌感染，延误了诊断和抗病毒治疗。这肯定会导致致命的后果，就像患者在免疫抑制治疗和在ICU住院一月后的获得性衰弱一样。由于我们的患者接受了静脉注射多价免疫球蛋白，人们可能会推测HSV血清学呈假阳性。事实上，HSV-1和HSV-2血清均为阳性，但PCR仅证实了HSV-2。HSV-2脑炎比HSV-1少见，但也可能会发生。
自身免疫性脑炎可能在继发性神经系统恶化时出现。然而，以脓毒症的一般体征(发烧、花斑、寒战)为特征的临床表现多由脓毒症并发症引起。此外，虽然在脑脊液中未发现抗神经元受体抗体，但在血清中均为阴性。最后，MRI影像和EEG在24小时内向双颞叶坏死的演变是HSE的准病理学特征。患者接受了一个多月的免疫抑制治疗是支持HSE的另一个论据。
在文献中，理论上可以发生HSE的系统疾病有很多：在单个病例报告中，全身免疫功能低下状态(放射、化疗、糖皮质激素、人类免疫缺陷病毒等)和局部脑损伤(颅脑损伤、颅脑手术)都被认为是HSE的可能危险因素，但尚缺乏更高层次的证据。特别是，糖皮质激素最近被认为是HSE的危险因素，无论是在单一治疗中还是在联合化疗中都是如此。据我们所知，除新生儿病例外，仅有3例“院内HSE”病例报告。这些患者的预后很差，尽管免疫抑制的程度不是很严重。
由于症状不典型及脑脊液中白细胞计数低，使得免疫功能低下患者的HSE诊断变得很难。此外，许多其他疾病（如低钠血症、镇静剂、医院感染等）可能引起的神志不清和中度发热等非特异性症状，也使得医生很难对ICU发生的HSE进行评估。个别情况可能会阻碍快速诊断。在我们的病例中，脑脊液检查因长效抗凝剂而被推迟。EEG和MRI在诊疗决策中起着至关重要的作用，但因HSE已有4天，使得它们的特异性更加明显。实际上，必须尽早行颅脑MRI检查以缩短延误诊断的时间。E的诊断可能被低估了。诊断和治疗的延误及患者的虚弱状态可能是影响预后的重要因素。
结论：
医生应该意识到住院期间发生HSE的可能性，可能是由于免疫抑制或局部炎症导致病毒重新激活。HSE的诊断可能被低估了，并且可能在出现与任何新的神经症状（神志不清、意识改变、脑膜症状、癫痫等）或相关的发热时被诱发。在这种情况下，需急行神经系统检查。早期MRI和EEG具有敏感性和特异性，在腰椎穿刺必须延迟时更有用。在明确的病毒学确认之前，必须开始系统的抗病毒治疗。
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