赵子春，医院神经内科，北京大学博士，主治医师
◤第一部分◥
患者，女，47岁，农民，主因发作性抽搐3天于-10-21收入院。
现病史：患者缘于3天前劳累（看孙子）后突然出现发作性抽搐，表现为头向一侧转，伴嘴唇紫绀，出汗，呼吸急促，约3-5分钟稍缓解，醒后患者不能回忆，无肢体抽搐，无大小便失禁，数小时后患者再次出现相似症状，共发作2次，无言语不利，无恶心、呕吐，无头痛、头晕，医院，行头颅MRI+MRA（-12-20）示未见明显异常，脑电图（-12-20）示广泛轻度异常，为求进一步诊治，就诊于我院，并收入我科治疗。患者自发病以来精神可，饮食可，大小便如常，无发热。
既往史：1年前因子宫肌瘤行子宫切除术，术中曾输血。
个人史、家族史：最近无旅游出行，无宠物及家禽饲养，否认结核接触史。
一般体格检查及神经系统查体无阳性体征。
辅助检查：头颅MRI+MRA（-12-20）：未见明显异常；脑电图（-12-20）示广泛轻度异常。
-11-07头颅DWI+MRI
初步诊断：1.脑炎？2.癫痫?（继发性）
◤第二部分◥
入院后完善一般辅助检查：血常规、尿常规、便常规、凝血常规、血同型半胱氨酸、生化全项、BNP未见明显异常。心电图示：未见明显异常。心脏彩超示：未见明显异常。并给予抗癫痫药物治疗。
入院第1天至第5天神清，查体无明显异常，无发热（给予奥卡西平、苯巴比妥钠止抽）。
入院第6天夜间出现3次抽搐，第7天日间出现1次抽搐，表现为意识丧失，四肢抽搐，双眼上凝视，伴牙关紧闭，口唇紫绀，无小便失禁，持续时间约数秒至2分钟缓解。缓解后不能记忆发作情况，不伴小便障碍，给予抗癫痫药物（地西泮2天、丙戊酸钠泵点3天、苯巴比妥钠肌注、奥卡西平加量），抗病毒治疗（3周），复查血常规、肝肾功能、电解质未见明显异常；完善免疫球蛋白、补体检测、风湿四项、术前四项、抗心磷脂抗体、自身抗体I、抗线粒体抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体示：胞浆型1:；甲功四项（-10-28）：
FT33.26pmol/L（3.5-6.5），
FT.05pmol/L（11..7）,
aTPO.3U/mL（0-60），
TSH0.20uIU/L（0.64-6.27）。
胸部CT（-10-27）：1、颅脑CT平扫未见明显异常，建议MRI进一步检查；2、考虑右肺上叶及两肺下叶少许炎症；3、右肺中叶及左肺下叶炎性条索；4、两肺背侧少许膨胀不良；5、肝右叶低密度病变，性质待定，建议进一步腹部CT平扫及增强检查。
-10-27胸部CT
入院第10天患者出现低氧，指氧波动于88-92%，给予呼吸兴奋剂（尼可刹米）后好转。
入院第11天患者出现间断发热，体温最高达39℃。查血常规示：WBC15.74*/L，NE%88.4%，LY%6.1%。肝功能示：总蛋白59.8g/L，白蛋白30.6/L;（已停用苯巴比妥钠、地西泮、丙戊酸钠）
入院第16-18天，醒后患者反应迟钝，意识模糊，不能认识家人（只口服奥卡西平）。查头颅MRI+DWI（-11-07）：未见明显异常；给予腰穿检查，压力mmH2O，脑脊液常规（-11-08）：总细胞18*，白细胞16*,单核细胞比率0%，多核细胞比率0%；脑脊液生化（-11-08）：氯mmol/L，葡萄糖4.48mmol/L，蛋白0.64g/L。抗酸染色（-），阿利新兰：特殊染色（-）。送检免疫性脑炎相关抗体。
入院第19天、第20天夜间再次出现两次抽搐（加用左乙拉西坦、苯巴比妥钠肌注），表现为双眼上吊，口唇发绀，持续约1-2分钟缓解。并送痰培养，全腹+盆腔CT（-11-09）:1.肝右叶多发占位性病变，性质待定，建议上腹CT增强扫描进一步检查。2、子宫未见明确显示，盆壁术后改变，请结合病史。3、胃管及尿管置入后改变。4、两肺下叶局限性膨胀不全，右肺下叶纹理增粗，请结合临床及胸部CT平扫。
入院第21天再次出现低氧血症，血氧波动于88-92%，给予气管插管，呼吸机辅助呼吸（血气POmmHg）；痰培养示金黄色葡萄球菌，给予去甲万古霉素1周；
入院第22天气管切开
入院第29天再次出现抽搐2次（左乙拉西坦加量、奥卡西平、苯巴比妥钠片），表现为双眼向一侧凝视。痰培养示金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌。
入院第36天上腹部增强CT示：1.肝右叶血管瘤（两枚）2.肝右叶小斑片状低密度影，囊肿不除外；3.肝右叶后上段低密度占位，性质待定，不典型血管瘤不除外，建议上腹部MRI平扫及增强检查；4.所括双肾强化不均匀。
-11-24上腹部增强CT
入院第38天患者能够正常进食，拔出铁管。
入院第40天患者烦躁，较兴奋，近记忆力差，在家人搀扶下可下地行走，无发热及抽搐。查MMSE欠合作。
入院第42天请医院精神心理科会诊，考虑兴奋状态（加用富马酸喹硫平）。
入院第42天间断出现惊恐发作，表现为大叫一声，情绪戒备，全身抖动，诉家人有生命危险，安慰后好转。
入院第43天患者出院。（口服左乙拉西坦、奥卡西平）
出院后患者每2周发作1次抽搐，近记忆力减退非常明显，间断胡言乱语。
出院后患者每2周发作1次抽搐，近记忆力减退非常明显，间断胡言乱语。出院第40天进行PET扫描+支气管镜活检+冰冻切片（小细胞癌伴淋巴转移）
目前诊断：1.抗γ-氨基丁酸B受体脑炎2.肺小细胞癌3.肺部感染4.子宫切除术后。
主要治疗
1.抗癫痫药物
2.丙球冲击、激素治疗
3.抗病毒治疗3周
总结目前问题：1这类病人癫痫难以控制机理，及可能治疗方法。2SCLC与免疫性脑炎关系，及发病机理。3.发现明确的肿瘤后，直接免疫抑制和肿瘤治疗如何取舍？
赵子春:?奥秘在出院后，这个病人出院40天后进行了PET。
PET扫描结果、支气管镜活检、快速冰冻结果
患者PET全身扫描是小细胞肺癌，淋巴转移，无脑脑转移。
◤第三部分◥
病人诊断历程
1病人以癫痫起病，难以控制，持续发展2病前无前驱症状，发病开始无记忆力智能障碍及精神障碍，在病程中间出现反应迟钝，精神障碍。在癫痫难以控制病人出现反复发作时，我们考虑到病人存在免疫性脑炎的可能，随后跟着我们的考虑开始了肿瘤检查及免疫性脑炎相关抗体检测，3头颅MRI+DWI（-11-07）：未见明显异常4头CT+胸部CT（-10-27）：1、颅脑CT平扫未见明显异常，2、考虑右肺上叶及两肺下叶少许炎症；3、右肺中叶及左肺下叶炎性条索；4、两肺背侧少许膨胀不良；5、肝右叶低密度病变，性质待定。5全腹+盆腔CT（-11-09）:1.肝右叶多发占位性病变，性质待定，建议上腹CT增强扫描进一步检查。2、子宫未见明确显示，盆壁术后改变，请结合病史。3、胃管及尿管置入后改变。4、两肺下叶局限性膨胀不全，右肺下叶纹理增粗，请结合临床及胸部CT平扫。6上腹部增强CT示：1.肝右叶血管瘤（两枚）2.肝右叶小斑片状低密度影，囊肿不除外；3.肝右叶后上段低密度占位，性质待定，不典型血管瘤不除外，建议上腹部MRI平扫及增强检查；4.所括双肾强化不均匀。7脑脊液常规（-11-08）：总细胞18*，白细胞16*，单核细胞比率0%，多核细胞比率0%；脑脊液生化（-11-08）：氯mmol/L，葡萄糖4.48mmol/L，蛋白0.64g/L。抗酸染色（-），阿利新兰：特殊染色（-）。8送检免疫性脑炎相关抗体，4天后结果得出。血清示：抗GABAB受体抗体IgG+++1：；脑脊液示：抗GABAB受体抗体IgG+++1：32，脑脊液病毒系列：风疹病毒抗体IgG+、巨细胞病毒IgM+、IgG+，EB病毒衣壳抗原抗体IgG+。丙球冲击、激素治疗，抗病毒治疗3周9出院后患者癫痫难以控制建议行PET检查。
10.出院诊断：1.抗γ-氨基丁酸B受体脑炎2.肺小细胞癌3.肺部感染4.子宫切除术后。
经验：1什么病人我们警惕自身免疫性脑炎（边缘叶症状，难治性癫痫，各种复杂多发神经系统表现）
2跟踪病人至少5年，每1年一次检查
3抗体阴性症状典型不能完全除外边缘叶脑炎
◤第四部分◥
抗γ-氨基丁酸（GABA）B受体脑炎总结
GABA-B受体相关的边缘叶脑炎（LE）由Lancaster等在年首次报道。我国在年开始陆续有报道，国内外总共报道的抗GABA-B受体脑炎病例不足百例，其确诊低于其他抗体阳性LE。抗GABA-B受体脑炎是一种神经元表面抗体介导的自身免疫性脑炎，临床主要表现为癫痫发作、精神行为异常和认知障碍等。多合并肺癌（约50%），以小细胞肺癌为主，而肿瘤通常在LE诊断之后被发现。
发病机制：具体不清，可能与以下机制相关：
GABA是中枢神经系统的抑制性传递物质，是脑组织中最重要的神经递质。GABA-B受体广泛分布于整个中枢神经系统，但大多数存在于大脑皮质、丘脑核、小脑和杏仁核。GABA-B受体是G-蛋白偶联受体，属于抑制性突触蛋白，广泛分布于海马、丘脑和小脑。在动物模型中，通过药物或基因剔除使GABA受体缺失可造成癫痫，并可引起记忆、学习以及行为障碍。
相关机制可能是机体在一定条件下产生的抗体与GABABR结合,使GABABR复合体抑制神经细胞高度活跃、阻止神经细胞同步电位及允许新刺激阻断同步电位的功能丧失,从而引起癫痫等症状；GABA-B受体抗体与N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受体抗体相反，GABA。受体抗体并不降低受体的突触水平，而是改变受体的突触功能，调节突触兴奋性和可塑性。位于突触前及后的GABA（B）R均参与应答，突触前GABA（B）R主要参与相邻突触释放的GABA的应答，突触后GABA（B）R主要对突触前释放的GABA产生应答。GABA与GABA（B）R结合后通过GABA（B）R-G蛋白偶联的K+、Ca2+通道以及腺苷酸环化酶而产生应答效应，从而产生晚发抑制性突触后电位和较弱的突触后抑制效应。其中钾离子、钙离子通道与癫痫相关性的研究较为明确。
辅助检查：
1.颅脑MRI对抗GABA-B受体脑炎诊断无特异性，多为边缘系统受损的表现。
2.脑电图对该病的诊断特异度不高，多数患者脑电图提示广泛轻度异常。
3.脑脊液检查无特异性，部分患者脑脊液显示淋巴细胞增多。
诊断标准：尚无统一诊断标准，具有以下几点①亚急性(数天或最长达12周)起病的癫痫发作、近记忆丧失、意识不清和精神症状；②)有边缘系统受累的影像学(MRI、PET)或神经病理学证据；③神经系统症状发病5年内证实有肿瘤．或检测出明确的特征性抗体如抗Hu、抗Ri、抗Ma2、抗CV2／CRMP5抗体等；④排除其他边缘系统功能障碍的可能原因。脑脊液和(或)血清抗GABA-B抗体阳性则可做出明确诊断。
治疗：
免疫调节治疗：主要采用一线治疗，单独或联合使用激素、静脉免疫球蛋白或血浆置换。激素使用方案为静脉滴注甲泼尼龙-mg/d(或30mg·kg/d)，连续3-5d，随后口服泼尼松(1-2mg/Kg·d)逐渐减量至停用。如果病情有所改善，可每6-8周重复1次；或静脉滴注地塞米松20mg，连续7-10d，此后改为泼尼松口服，根据病情逐渐减量至停用。丙种球蛋白使用方案为按（0.4kg/d）连续静脉滴注5d。
对症治疗：抗癫痫治疗；物理/药物控制体温，维持水电解质平衡和营养支持；精神症状、睡眠障碍等对症处理；原发肿瘤的治疗：合并肿瘤患者建议及早行肿瘤切除等手术治疗。
预后：
大部分抗GABA-B受体脑炎患者在进行免疫治疗或肿瘤治疗后会部分改善，但仍会遗留后遗症，认为可能与免疫治疗不足有关，合并小细胞肺癌往往提示预后更差。
◤部分讨论发言◥
医院：中年女性，急性起病，进行性加重，以发作性抽搐为主要表现，患者起病前有劳累，伴发热，感觉不能除外自身免疫性脑炎，还有给了丙球和激素后效果如何？患者还有甲减，考虑还是免疫的问题
赵子春:丙球和激素有一定疗效.刚开始考虑过桥本脑病感觉不像,血清抗GABAB抗体1:，脑脊液抗GABAB抗体1:32,脑脊液病毒系列抗体:风疹病毒，巨细胞病毒，EB病毒阳性.
杨静医院:中年女性，急性起病，进行性加重，以癫痫、高级认知功能下降、精神症状为主要症状，同时需注意患者有血氧饱和度下降，结合化验考虑自身免疫性疾病
赵子春:?对，很可能伴有肿瘤.
孙丽蕊医院东院区：复习了这个病人的病史和诊治过程，突然想起以前见过的一个病人，情况很相似，是中年女性，带孩子时突然发病，表现为失神发作，入院后数天就进入嗜睡、昏睡状态，行头颅MR及脑电图没有特殊发现，但是行腰穿脑脊液检查，脑脊液压力很高，且脑脊液细胞学发现了许多异性细胞。
赵子春:?曾考虑过是不是脑膜癌病，但患者颅压不高，而且不头疼。
朱一飞医院：病人以癫痫住院，脑脊液提示感染（csf白细胞16）肺腹CT提示肿瘤。这就是癌症患者免疫力下降导致的颅内感染吧。所以颅内感染多找找病因，尤其是突发又没有前期病程的。其他的考虑都有点多。
杜媛媛医院：那些个病人怎么考虑到肿瘤呢，是不是当时肺部检查提示肝脏占位才怀疑肿瘤的？
李世平：?GABA的病人有报道50%有小细胞肺癌。
赵子春：文献说，好多病人是抗体阳性后才想查肿瘤。在出院约一个月后，我才考虑患肿瘤。
李震中医院东院区：继续观察可知转移到脑了没有。脑脊液细胞学在当时未发现肿瘤细胞。这是现实病例的复杂性。病人要求你当时就给出结论，但你没有证据支持这是肿瘤。医生就是这样子的在这种特殊情况下处理问题。
朱一飞医院：?病例很好，抗GABA脑炎确诊不多见，此病例比较完善。建议追踪肺癌病理分型。可以发表啦，建议查体对精神心理评价对照更常见的NMDA经典表现做个对照，也许更有临床意义。
临床工作能考虑到免疫代谢水平已经是目前的状态了，再进一步到细胞器或者核酸蛋白甚至基因水平，还需要你们青年才俊持续努力。
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