罕见中枢神经系统脱髓鞘疾病生物

据统计，罕见的神经系统疾病大约占所有罕见疾病的50%。神经科医生在临床上诊断此类疾病时，不仅缺乏经验，且没有可靠的共识性指南作为参考，大大增加了工作难度。而用于诊断的生物标志物具有特异性较高、灵敏度较强等特点，对罕见中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断起到了极大的帮助作用。近日，在《国际分子科学杂志》上发表的一篇文章，详细阐述了生物标志物的研究进展以及在中枢神经系统罕见脱髓鞘疾病中的特殊价值，为临床医生提供了很好的参考。

非编码RNA可能是一种理想的生物标志物

近年来，罕见中枢神经系统脱髓鞘疾病生物标志物的研究是一个非常热门的领域。由于实验技术的进步，通过测序技术发现非编码RNA是一种神经退行性疾病和神经炎性疾病的生物标志物，常被用于自身免疫性炎性中枢神经系统疾病的诊断和表型分析，其中以MicroRNA和LncRNA最具代表。

MicroRNA（miRNA）是一种由20~22个核苷酸组成的非编码RNA，它们参与转录后基因表达的负向调控，可作为多发性硬化症（MS）等多种神经系统疾病诊断的生物标志物。在外周血检测中，血液中的miRNA可以作为疾病的循环生物标志物，如复发缓解型MS（RRMS）。另外，脑脊液（CSF）中的miR可以作为MS以及具有MS转化风险的临床孤立综合征（CIS）的生物标志物。

LncRNA是一种长度大于个核苷酸的非编码RNA，常被认为参与了中枢神经系统的退行病变和脱髓鞘病变。研究发现，LncRNA似乎在多种细胞通路中发挥作用，如免疫系统调控、癌细胞的存活和增殖等。有报道称，在利用氧化应激模型对参与神经退行性变过程的中枢神经系统组织的研究中发现，LncRNA是致病过程的分子标志物。此外，LncRNA可能会通过异常表达来影响免疫通路进而促进MS的发生，在血液和中枢神经系统组织中进行的全基因组规模研究也进一步证实了LncRNA与MS之间的关系，因此，LncRNA可能是一个提示MS预后的生物标志物。

罕见中枢神经系统脱髓鞘疾病的生物标志物还需进一步挖掘

中枢神经系统脱髓鞘疾病是以中枢神经系统多灶性以及炎性脱髓鞘为主要表现的一种自身免疫系统疾病，其鉴别诊断范围很广，包括但不限于罕见的神经系统疾病。然而，用于诊断的生物标志物，由于其独有的特异性优势，有助于疾病的及时诊断和治疗，防止由于误诊、误治而导致的疾病恶化，对于罕见中枢神经系统神经炎性疾病的诊断有着特殊的价值。

1.多发性硬化变异型

多发性硬化变异型是一类罕见的、有重要临床表现的多发性硬化。由于诊断困难，常常与中枢神经系统肿瘤及其他占位性病变混淆，有时甚至还会误诊。目前临床上最重要的变异型包括：同心圆性硬化（BCS）、马尔堡病（Marburgdisease）、希尔德病（Schildersdisease）和小儿多发性硬化症（POMS）。

1.1同心圆性硬化

BCS是一种罕见的变异型MS，主要临床表现与颅内占位相似，如恶心、呕吐、严重头痛，以及精神错乱等。脑部MRI显示，在T1加权成像上，特征性地显示交替的等信号和低信号同心环。在T2加权成像上，高信号层围绕着T2高信号中心。病变主要集中在脑白质，另外还有基底神经节、脑桥和小脑等部位。BCS的病灶可以是多发的，也可以是孤立的，通常来讲，BCS的病灶也要大于典型的MS。病理显示，典型的BCS通常由少突胶质细胞缺失及脱髓鞘病变的白质组成，灰质很少。

治疗上首选皮质醇和DMT。血浆置换已被建议作为合理的二线治疗方案，通常用于抢救，尤其是肿瘤样脱髓鞘病变。由于疾病高度活跃进而导致快速功能受损时，也可以考虑使用经典的免疫抑制剂。BCS的预后也基于临床和影像学的恢复而各有不同。

1.2马尔堡病

年，马尔堡病首次被认为是多发性硬化症的一个变异型，可能是中枢神经系统炎症性脱髓鞘疾病的一种特例。它是一种急性单相型多发性硬化症，脱髓鞘过程的快速发生和进展是其特征性表现，通常在一年内导致死亡。临床表现通常与肿瘤样MS和急性播散性脑脊髓炎（ADEM）类似。病理表现为髓鞘和轴突的严重破坏，以及明显的组织坏死。与MS不同，病变部位往往具有更多的炎症浸润并且更具破坏性。病灶遍布包括大脑半球及脑干在内的所有患病区域。但是如果只有一个孤立的大病灶时，则需要与脑脓肿进行鉴别。通常基于症状的回顾性描述对其诊断，如果在急性期后出现慢性缓解过程，则可确诊。

爆发性急性发作的首选治疗方案为早期静脉注射皮质类固醇，类固醇治疗无效的情况下，可采取血浆置换。如果类固醇和血浆置换均无法控制病情，应考虑早期使用免疫抑制，如环磷酰胺和米托蒽醌。

1.3希尔德病

希尔德病是一种罕见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，年，奥地利精神病学家PaulFerdinandSchilder首次对其进行了描述。实验室检查发现，希尔德病出现寡克隆带（OCBs）的概率较低，这正好与MS相反。大多数希尔德病患者通常不存在CSF细胞增多，且CSF总蛋白水平通常高于典型MS患者。其病理表现为脑白质、脊髓和大脑皮层的脱髓鞘病变。

希尔德病的治疗方式尚未明确，可尝试使用类固醇激素和免疫抑制剂等。

1.4小儿多发性硬化症

小儿多发性硬化症（POMS）是一组发病在18岁以前的多发性硬化。与经典MS相比，POMS的临床表现常常不典型。此外，在儿童中经常发生感染和接种疫苗后出现脱髓鞘事件，并且很多都与ADEM相关。ADEM是单相疾病，但是，在极少数患有ADEM的患者中，可能会出现二次发作，其临床和影像学表现类似于第一次发作或类似于MS的脱髓鞘现象。如果出现脱髓鞘现象且MRI提示有MS新病灶，在排除其他脑部疾病的情况下可诊断为POMS。鉴于儿童ADEM可能会发展为POMS，并且由于缺乏用于诊断的生物标志物，与复发性ADEM的鉴别非常困难，因此需要对病情进行全面评估。

由于该疾病的高活性，芬戈莫德和干扰素β被用作一线治疗方案。

1.5罕见多发性硬化症变异型的生物标志物

OCB和IgG作为马尔堡病的生物标志物，已经在年修订的多发性硬化McDonald标准中达成共识。但值得注意的是，马尔堡病的OCB出现频率和IgG数值要比经典MS低，这与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体(MOG-IgG)相关疾病（MOGAD）的情况非常相似。另外，马尔堡病患者似乎对B细胞靶向治疗方法(如血浆置换)反应更为积极，表明至少在一定比例的患者中，马尔堡病的免疫病理可能不同于MS。

第一次脱髓鞘发作的儿童，根据其临床表现可能被认为是ADEM、POMS、NMOSD或MOGAD。流行病学证据表明，ADEM是POMS主要的鉴别对象。临床表现为ADEM的儿童中经常出现抗MOG抗体，因此建议所有患有ADEM样发作的儿童都要进行抗MOG抗体检测，如果血清阳性则可诊断为MOGAD。

总的来说，多发性硬化变异型的临床症状常常与脑瘤相似，如不同程度的意识丧失、颅内压增高的迹象、癫痫以及失语症、失用症和半脑缺血等神经心理缺陷。因此，通过侵入性检测方法，大量罕见MS变异型的患者得以确诊。目前，影像学的诊断标准还不是很明确，主要用于排除肿瘤，最终都需要组织活检进行确诊。因此，有必要对基础病理进行彻底解剖，以发现具有诊断价值的候选生物标志物。

2.ADEM

单相急性播散性脑脊髓炎（ADEM）是一种罕见的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘病变，在儿童中较为常见，而成年人的发病年龄通常在33~41岁之间。在大多数病例中，发病前几周有过病毒、细菌感染或者主动免疫的发生。典型的MRI表现是大脑白质和灰质界限不清的高信号病变，另外也可能存在深灰质病变，白质的病灶通常是双侧不对称的。

ADEM变异型是一种急性出血性脑白质炎，临床表现为反复发作的单侧或双侧视神经炎、急性贯穿性脊髓炎以及中枢和外周神经系统的联合受累。在发病时，如果怀疑有急性病毒性脑炎，可甲基泼尼松龙和阿昔洛韦联合静脉用药。类固醇治疗无效时，静脉注射免疫球蛋白可作为二线治疗方案。血浆置换建议用于难治性暴发性疾病患者。65%~85%的儿童急性脑脊髓炎患者预后良好，其中大多数患者在几周内完全恢复康复。成年患者经常表现出残留的局灶性运动缺陷以及癫痫发作，且有更高的住院率和死亡率。

在ADEM中，脑脊液检查可出现蛋白、淋巴细胞和单核细胞增加。根据目前的诊断标准，急性脑脊髓炎仍然是一个排除性诊断，因此，没有可用于诊断的生物标志物。

3.视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和抗MOG抗体（+）病（MOGAD）

NMOSD和MOGAD都是中枢神经系统免疫介导的炎症反应，主要累及视神经和脊髓。NMOSD和MOGAD与MS在疾病机制和病理表现上均不同，并且NMOSD和MOGAD均有具有诊断价值的生物标志物，分别为抗水通道蛋白（AQP4）抗体和抗MOG抗体。

3.1视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）

NMOSD是一种罕见的抗体介导的中枢神经系统疾病。临床表现为纵向广泛性贯穿性脊髓炎（LETM）、视神经炎，极后区综合征、急性脑干综合征和急性间脑综合征。AQP4是中枢神经系统的主要水通道，在脑干和视神经的特定区域分布丰富，在星形胶质细胞参与血脑屏障的形成过程中表达。在影像学表现中，NMOSD病变的部位与AQP4高密度表达区域一致。

早期诊断和治疗对于减少或延缓疾病导致的残疾至关重要。大剂量静脉注射类固醇用于急性复发。血浆置换可用于类固醇治疗无效的病例。有研究建议可长期使用免疫抑制，如吗替麦考酚酯和咪唑硫嘌呤。另外，利妥昔单抗由于其良好的安全性，比传统的免疫抑制剂更受欢迎，但关于利妥昔单抗的整体治疗时间和给药频率还未达成共识。

3.2MOG抗体病（MOGAD）

MOGAD是一种中枢神经系统的炎症性脱髓鞘病，常见的临床表现为双侧视神经炎和脊髓炎。MOG是一种在髓鞘中发现的糖蛋白，仅在中枢神经系统中表达，位于髓鞘细胞外表面和少突胶质细胞上。它的表达开始于髓鞘形成的晚期，提示MOG可能是少突胶质细胞成熟和髓鞘维持的潜在标志。当患者血清中存在抗MOG抗体的情况下，MOGAD可表现为单相或复发性神经炎性。约一半的患者在发病时存在脑部MRI异常，其中大多数为双侧性病变，经常表现为幕下病变。

由于MOGAD没有对照治疗试验，因此，目前的治疗方案倾向于遵循AQP4-NMO。复发的治疗包括静脉注射甲基强的松龙3~5天。血浆置换可作为二线治疗方案。长期应用泼尼松龙、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯、甲氨喋呤或咪唑硫嘌呤可降低MOGAD的年复发率。干扰素β和醋酸格拉替雷已被证明无效。

3.3NMOSD和MOGAD中的生物标志物

由于临床症状有重叠之处，NMOSD和MOGAD通常难以鉴别，但疾病特异性抗体的应用解决了诊断困难的问题。高达40%的视神经脊髓炎（NMO）、复发性LETM或复发性视神经炎患者在发病时和发病过程中血清中抗AQP4抗体呈阴性，70%~90%的NMOSD患者的血清抗AQP4抗体呈阳性。此外，约1/3的抗MOG抗体阳性患者在临床表现和影像学方面符合当前NMOSD的诊断标准。与MS不同，OCBs在NMOSD中并不常见，CSF分析提示混合性多细胞增多，NMOSD患者血液中抗AQP4抗体滴度也显著高于CSF。

目前，国际上除了建议对MOG脑脊髓炎可以行抗体检测外，对于MOG的诊断标准尚未达成共识。因此，针对抗MOG抗体的检测应适用于具有MOGAD临床和影像学特征的病例，这样做的目的是为了避免出现假阳性和罕见的AQP4-IgG/MOG-IgG“双阳性”结果。现有证据表明，抗MOG抗体可能被用作反映MOGAD预后的生物标志物，但与该抗体的诊断价值相比，相关研究相对较少。MOGAD复发时，抗MOG抗体滴度通常高于缓解时，并且在单相程病变时抗体滴度通常降低。对MOGAD患者的脑脊液进行分析，显示大多数患者的胞浆增多，蛋白质升高约1/3，OCB却很少见。

在长期使用免疫抑制剂的MOGAD患者中，抗MOGAD抗体能否作为生物标志还不明确，相关研究尚在进行之中。需要行免疫治疗的影响因素包括：疾病的复发、与不良预后相关的疾病表现（如慢性复发性炎性视神经病变）、发作后6个月抗MOG抗体持续存在。通常情况下，对于MOGAD首次发作后完全恢复的儿童，如果在随访中发现血清抗MOG抗体阴性，则不需要进行长期免疫治疗，但需要积极监测临床症状和检验数据。

总结

抗MOG抗体等生物标志物在临床的成功应用，肯定了候选生物标志物的检测意义。但由于罕见脱髓鞘神经炎性疾病的异质性，对于疾病的诊断还是需要结合其临床表现、影像学特征以及共识性指南等。另外，为了充分描述疾病的临床、放射、生物学和病理学特点，有必要进行大规模的合作并建立可供参考的网络数据库。

BozikiM,SintilaSA,IoannidisP,etal.BiomarkersinRareDemyelinatingDiseaseoftheCentralNervousSystem.IntJMolSci.Nov9;21(21):.

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