每日晨读第三期CLIPPERS综合

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Case:患者，男性，17岁，主因头晕头痛伴四肢乏力2个月入院。患者于2个月前无明显诱因出现头晕头痛伴四肢乏力，自诉站立、行走不稳，易跌倒，症状持续加重，偶有饮水呛咳、言语不利，无肢体麻木或疼痛症状。个人史、既往史、家族史无特殊。神经系统检查：神志清楚，言语流利；眼球向右移动可见持续性眼震，咽反射减弱，其余脑神经检查无异常。双上肢肌力5-级、双下肢4级，四肢肌张力增高，以右下肢显著；四肢腱反射活跃，髌阵挛、踝阵挛阳性；双侧Hoffmann征、Babinski征阳性，双侧指鼻试验、跟-膝胫试验欠稳准，深浅感觉正常。

病灶影像分析——

图1头部横断面增强T1WI所见(年6月21日)1a脑桥、双侧小脑多发斑片状或点状高信号(箭头所示)1b额顶叶皮质多发斑点状高信号(箭头所示)；图2激素冲击治疗后头部横断面增强T1WI所见(年6月30日)2a脑桥、双侧小脑多发斑片状及点状高信号基本消失2b额顶叶皮质多发斑点状高信号基本消失；图3头部MRI增强扫描所见(年10月23日)3a冠状位增强T1Wl可见大脑皮质、双侧海马不同程度萎缩，双侧颞角增宽，脑桥多发斑点状高信号(箭头所示)3b横断面增强T1WI显示脑桥及小脑片状及斑点状高信号(箭头所示)。

答案：类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症（CLIPPERS综合征）

该病例下载自中国现代神经疾病杂志年4月第19卷第4期，意在学习无其他商业用途，如有不妥，请联系我们！

ＣＬＩＰＰＥＲＳ综合征

一、概述：

CLIPPERS综合征于各个年龄段均可发病，年龄分布在５～８６岁，以３０～６０岁居多，且临床为亚急性起病，渐进性加重。其病变除脑桥外，还可分布于中脑、小脑、丘脑、基底核、内囊、胼胝体、大脑白质及脊髓等部位，并在这些主要特定部位血管周围有淋巴细胞浸润。目前，其有效治疗主要为皮质类固醇激素。

二、临床特征：

CLIPPERS综合征临床主要表现为步态共济失调、构音障碍、复视、面部感觉异常，同时还可伴有头晕、恶心、呕吐、言语减少、饮水呛咳、肢体无力、假性延髓性麻痹、吞咽困难、认知功能障碍等脑干其他症状、体征及脊髓症状等。其症状体征因病灶部位而异，临床特点具有部分异质性。

三、影像学诊断：

CLIPPERS综合征的主要影像学检查手段为磁共振成像扫描，病变在磁共振成像平扫时表现为以脑桥为主要发病部位的多发点状、条片状Ｔ1加权像稍低信号影，严重者还可累及中脑、小脑和大脑白质等部位，Ｔ2加权像及水脂抑制像显示为高信号影；同时，磁共振成像增强扫描可见病灶呈多发点状、弯曲细线状强化高信号影堆积，呈“椒盐样”或“胡椒粉样”改变。随着距脑桥距离的增加，相邻病灶的数量逐渐减少，范围也逐渐缩小。其中，CLIPPERS综合征磁共振成像增强扫描的典型“椒盐样”强化特点是临床诊断的重要依据。CLIPPERS综合征磁共振成像的另一个不寻常的影像特点是单个病灶Ｔ2加权像高信号影的边界范围不会明显超过对比强化病灶的边界范围。

四、鉴别诊断：

1.神经系统结节病神经系统结节病是一类原因不明的肉芽肿性疾病，可累及全身各个器官，以肺部及淋巴系统最为常见，表现为上皮样肉芽肿，从儿童到老年均可发病。对其全身所有部位均可被涉及，好发于肺部、皮肤、眼等，累及部位不同，临床表现也不同。而对于中枢神经系统结节病仅依靠CT和磁共振成像检查无明显特异性的影像表现进行诊断，容易误诊。Ｓｔｅｒｎ等认为，脑神经、下丘脑及脑垂体相对容易受侵犯。有文献报道，脑神经受累占神经系统结节病的50％～75％。神经系统结节病多表现为自限性或呈慢性进展性过程。常和肺部病变同时存在，一般需进行胸部扫描，单纯依靠无特异性的影像表现与CLIPPERS综合征相鉴别是无意义的，还需与胸部及其他部位的检查相结合以发现异常病变而明确诊断。神经系统结节病的主要治疗措施是激素治疗，单独应用激素可使90%的患者病情稳定或好转。

2.原发性中枢神经系统血管炎原发性中枢神经系统血管炎仅局限于中枢神经系统，属于中枢神经系统血管的非感染性炎性病变。其中，大脑半球最常受累，其次是脑桥、延髓和小脑。其病灶通常累及皮质和深部的白质，包括胼胝体和内囊，且是双侧多发病灶。病变可累及脑内小、中、大血管，而以小动脉炎多见。原发性中枢神经系统血管炎可以发生在任何年龄。其病变呈Ｔ1加权像稍低信号影，Ｔ2加权像稍高信号影，水脂抑制像呈较高信号，扩散加权成像病变呈等或稍高信号影，表观扩散系数呈高信号影。磁共振成像具有较高的敏感性，它的磁敏感加权成像技术是诊断原发性中枢神经系统血管炎的优势扫描方法，可以发现血管炎周围代偿增粗的血管影。同时，磁共振成像增强扫描可以显示中枢神经系统血管炎病灶呈斑片状、条索状、脑回状强化，这具有重要价值，使磁共振成像增强扫描可以作为判断新旧病灶的依据。此外，急性炎性病变的血管壁增厚并强化，可视为血管炎的直接征象。脑血管造影显示，病变血管粗细不均，可呈阶段性狭窄或扩张，血管阻塞及血管排空延迟类似“腊肠”样，提示脑部血管炎的存在，但部分病例血管造影显示为正常，因此仍应依靠病理活检证实。早期诊断与早期激素联合环磷酰胺治疗对原发性中枢神经系统血管炎的病情和预后非常重要。所以，依靠磁共振成像增强扫描所显示的斑片状、条索状、脑回状强化，脑血管造影阶段性狭窄或扩张，以及磁敏感加权成像发现的血管炎周围代偿增粗的血管影，不难与CLIPPERS综合征相鉴别。

3.多发性硬化多发性硬化是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病，20～40岁女性多见。其病理过程包括炎性脱髓鞘、轴突消失及胶质细胞再生，常见症状有强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适等。多发性硬化磁共振成像检查平扫时呈斑片状Ｔ1加权像低信号影，Ｔ2加权像高信号影，增强扫描后病灶呈结节状、环状、半环状或弧形强化。其中，结节状强化为新病灶的主要强化方式。同时，磁共振成像增强扫描对鉴别病灶的分期有重要意义。颅内多发性硬化的病灶虽然大部分位于侧脑室周围及半卵圆区白质，呈垂直对称性分布于双侧侧脑室旁，也可融合呈束带状，但也可以发生于除侧脑室周围白质外的其他白质区，且脑干、脊髓可同时有病灶存在。近年来，扩散加权成像应用较为广泛，它能显示多发性硬化的急性期病灶周边出现的“晕环”特征。相反，多发性硬化的慢性期病灶于扩散加权成像上无“晕环”特征。目前，急性期治疗以糖皮质激素应用最为广泛，且应用或联用免疫球蛋白可减少激素的不良反应。因此，多发性硬化的这种对称性垂直于侧脑室分布并呈束带状的分布特点，易与CLIPPERS综合征鉴别。

4.Bickerstaff脑干脑炎Bickerstaff脑干脑炎是由继发性自身免疫功能紊乱或细菌、病毒、支原体等直接感染所引起的中枢神经系统脱髓鞘改变。临床上罕见，常为急性或亚急性发病。其最常见症状为复视、步态不稳或者两者同时出现。且60％的患者出现迟缓性四肢瘫。Bickerstaff脑干脑炎主要累及中脑、脑桥、延髓及基底核，部分患者可累及周围神经，发病部位与CLIPPERS综合征类似。约30％的患者磁共振成像检查脑桥、延髓、中脑、小脑、丘脑、大脑脚及内囊区可见对称或不对称斑片状Ｔ2加权像高信号影，增强扫描呈不明显、边缘轻微强化或高度强化，病变可单独发生，也可与其他部位同时并发，但增强扫描的不明显及轻微强化可与CLIPPERS综合征相鉴别。Bickerstaff脑干脑炎的确诊主要依据临床表现，同时血清抗体GQ1b阳性、影像学检查及神经电生理可以作为辅助诊断。早期应用糖皮质激素治疗Bickerstaff脑干脑炎，效果明显，病程较短。而激素或激素联合免疫球蛋白治疗预后较好。近年来，进一步研究证实，Bickerstaff脑干脑炎的确诊需结合临床表现与影像学诊断；且血浆置换和静脉滴注免疫球蛋白治疗有效，患者预后较好。

5.脑桥梗死脑桥梗死是指因供应脑桥的动脉发生硬化及形成血栓而引起的供血不足或血液循环障碍。因此，引起动脉粥样硬化的危险因素也是导致脑桥梗死的危险因素。脑桥梗死的主要血管有基底动脉穿支，主要症状有复合性眼球运动障碍、共济失调、对侧偏身感觉障碍、肢体瘫痪、嗜睡或昏睡、去大脑强直。磁共振成像平扫显示，位于脑桥的梗死灶在Ｔ2加权像呈不规则片状或斑片状高信号影，而扩散加权成像技术的临床应用提供了更多有关脑桥梗死的诊断信息。且扩散加权成像能发现超早期脑梗死，尤其对发病2～6ｈ的脑梗死很敏感，能够确定发生脑缺血损伤的区域。亚急性早中期、急性期以及超急性期脑梗死在扩散加权成像上显示为高信号影，表观扩散系数呈低信号影，虽然发病位置在脑桥，但急性梗死灶在扩散加权成像和表观扩散系数的信号表达可与CLIPPERS综合征相鉴别。大部分患者于超急性期脑梗死采用溶栓治疗后可实现功能恢复，磁共振成像增强扫描急性期及亚急性早期病灶可见斑片状及大片状强化，而是否强化与发病时间有很大关系，这也是其与CLIPPERS综合征在影像学上的一个鉴别点。脑桥梗死在治疗上应以抗血小板聚集、强化他汀类药物治疗为主，但还存在一定的争议。

6.神经系统副肿瘤综合征（ＰＮＳ）ＰＮＳ是指临床未检出明确的恶性肿瘤，但可引起某些神经系统症状的综合征，为非转移性肿瘤。其多见于消化道肿瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、妇科肿瘤等恶性肿瘤，是恶性肿瘤的远隔效应导致神经系统受累的罕见临床综合征。ＰＮＳ可累及中枢神经系统，还可累及周围神经系统，症状和体征可发生在原发肿瘤发现之前、同时或之后。其临床表现形式多样，如行走、吞咽困难，肌力减退、运动不协调，言语不清，记忆力减退，视力问题，睡眠障碍，痴呆，癫痫发作，上下肢感觉缺失，头昏眼花。虽然CLIPPERS综合征与ＰＮＳ有上述相似的临床症状，但如果存在亚急性感觉神经元病、皮肌炎、亚急性小脑变性、边缘叶脑炎、Lambert-Eato综合征（又称肌无力综合征）等经典ＰＮＳ病变表现时应考虑是否为ＰＮＳ，并应全面寻找原发肿瘤。影像学尤其是正电子发射计算机断层显像、神经电图、重复神经电刺激测定以及实验室肿瘤相关检查互相补充，联合应用可提高ＰＮＳ的早期诊断率，对临床具有重要指导价值。而肿瘤的早发现、早治疗是稳定和改善ＰＮＳ的主要因素。其治疗方法主要为免疫抑制、免疫调节、血浆交换、皮质类固醇激素治疗等。

7.原发性中枢神经系统淋巴瘤（ＰＣＮＳＬ）ＰＣＮＳＬ是一种颅内恶性肿瘤，仅位于脑、脊髓或眼，而无全身其他淋巴组织的浸润，患者预后不佳。其一般位于额叶、颞叶、基底核区、胼胝体及脑室周围白质，单发或多发，常出现于免疫缺陷的患者，ＣＴ扫描多呈等或稍高密度，且密度常较均匀；磁共振成像扫描呈稍长、等Ｔ1信号，Ｔ2加权像与脑灰质信号相似，水肿及占位效应较轻，增强扫描病灶明显强化，且容易累及胼胝体而侵犯对侧半球，可跨中线生长，表现为卫星灶、裂隙征、蝶翼征，与其病理性生长方式密切相关。ＰＣＮＳＬ发病的高峰为40～50岁，立体定向脑活检及开颅活检可明确诊断。放化疗的结合可延长患者的生存期，但神经毒性发生率较高，大剂量化疗联合自体干细胞移植对复发/难治性ＰＣＮＳＬ有效。而跨中线生长的异常强化病灶及典型的蝶翼征可与CLIPPERS综合征相鉴别。

8.脑桥中央髓鞘溶解症（ＣＰＭ）ＣＰＭ是以脑桥基底部对称性脱髓鞘为病理特征的可致死性疾病，发病机制尚不清楚。它是一种不常见的脑桥中毒性脱髓鞘疾病，可见于肝病、肝移植、烧伤、慢性肾衰竭、恶性肿瘤、脓毒败血症、脱水、糖尿病酮症、抗利尿激素分泌不调综合征、急性出血性胰腺炎、电解质紊乱者，主要见于嗜酒者。ＣＰＭ最常发生于迅速纠正低钠血症和高渗透压血症的过程中，病死率高，临床可恢复者少见，但影像学表现仍然存在。其发病部位为脑桥基底中央部，可呈圆形、卵圆形、三角形等，常双侧对称。对其进行ＣＴ检查，不如磁共振成像能更好的显示病变。磁共振成像表现为病灶位于脑桥中央区域，Ｔ1加权像呈较均质低信号，边缘欠清楚，脑桥无肿胀，Ｔ2加权像呈高信号，故增强扫描常无强化。ＣＰＭ的病变无明显水肿和占位效应。扩散加权成像可显示脑桥异常高信号，且该区表观扩散系数明显降低，这一点及增强扫描无强化均可与CLIPPERS综合征相鉴别。目前，尚无公认特效的治疗方法，只能支持性治疗。因此，最好的治疗是预防。但早期给予地塞米松治疗可迅速纠正脑桥中央髓鞘溶解症的低钠血症。

五、治疗：

CLIPPERS综合征多采用类固醇激素类的免疫抑制治疗、静脉滴注大剂量地塞米松或口服大剂量泼尼松、大剂量甲泼尼龙静脉滴注冲击治疗等方法，治疗1周后其临床症状及影像学表现均有不同程度的改善。因此，长期激素治疗可以有效缓解临床症状，改变病变的影像学表现。大部分复发患者的治疗结果也证明，再次激素治疗对于病情复发者仍然有效。然而，过早停药或激素治疗过早减量将导致疾病复发。针对CLIPPERS综合征的治疗方案：治疗越早越好，初期应用大剂量激素冲击治疗，后期予泼尼松或其他免疫抑制剂长期维持治疗。有研究者观察了静脉注射免疫球蛋白对激素减量后复发患者的治疗效果，结果显示无效，但仅是个案报道。对于CLIPPERS综合征，临床还没有确定的治愈标准，且患者康复的概率能够达到何种程度也有待于进一步研究。

小结

CLIPPERS是一种慢性中枢神经系统炎性疾病，其特征性临床表现包括共济失调、复视、感觉障碍及构音障碍，头颅MRI增强显示脑桥、中脑及小脑呈“胡椒粉”样斑点状强化病灶，部分累及脊髓、基底节。病理检查示广泛的脑白质和血管周围淋巴细胞的慢性炎性浸润，对类固醇激素治疗敏感。并可通过病灶部位及对以糖皮质激素为基础的免疫抑制治疗反应预计其临床预后。典型的CLIPPERS对类固醇激素反应迅速，能明显改善临床症状及影像学表现，然而早期激素撤退或减量可导致临床症状及影像学表现再次加重，因此对大多数患者进行长期治疗是十分必要的。早期予以有效的免疫抑制治疗有助于稳定地控制病情。因此我们建议针对CLIPPERS的治疗方案为：治疗越早越好，初期应用大剂量激素冲击治疗，后期予泼尼松或其他免疫抑制剂长期维持治疗，从而巩固疗效。